W dniu 13 maja 1981, podczas audiencji generalnej na Placu św. Piotra w Rzymie o godzinie 17:19, Jan Paweł II został postrzelony przez tureckiego zamachowca Mehmeta Ali Agcę w brzuch oraz rękę. Jak ustalili śledczy, chwilę wcześniej Ali Ağca mierzył w jego głowę. Jan Paweł II schylił się wtedy do małej dziewczynki (Sara Bartoli) i wziął ją na ręce. Zamachowiec nie chciał postrzelić dziecka i opóźnił oddanie strzału, co uniemożliwiło mu dokładne wycelowanie. Ranny papież osunął się w ramiona stojącego za nim sekretarza Dziwisza. Ochrona przewiozła Jana Pawła II do kliniki Gemelli, gdzie poddano papieża bardzo ciężkiej sześciogodzinnej operacji. Do pełni zdrowia jednak nigdy nie wrócił. Papież wierzył, że swoje ocalenie nie zawdzięczał tylko szczęściu. Wyraził to słowami: Jedna ręka strzelała, a inna kierowała kulę.

Wierni dostrzegli pewien związek. Zamach miał miejsce 13 maja, podobnie jak pierwsze objawienie Matki Boskiej w Fátimie w roku 1917. Jan Paweł II spędził na rehabilitacji w szpitalu 22 dni. Potem wielokrotnie cierpiał z powodu różnorodnych dolegliwości będących następstwem postrzału. Papież nigdy nie ukrywał swoich niedomagań przed wiernymi, ukazując wszystkim oblicze zwykłego człowieka poddanego cierpieniu.

W marcu 2006 komisja śledcza włoskiego parlamentu powołana dla ustalenia odpowiedzialności obywateli włoskich podejrzanych o współpracę z KGB, ustaliła bezsprzecznie, że rozkaz zabicia papieża wydał osobiście I sekretarz KC KPZR Leonid Breżniew, a zatwierdziło Biuro Polityczne m.in. Michaił Gorbaczow. Ali Agca działał na zlecenie bułgarskiej służby bezpieczeństwa, której działania miało inspirować radzieckie KGB. Badania archiwów ujawniły, że istniała szansa na udaremnienie zamachu. Niestety sygnały ostrzegawcze przekazane przez amerykańską CIA zostały zlekceważone[potrzebne źródło]. Po zamachu otoczenie papieża wprowadziło specjalne środki bezpieczeństwa (m.in. papamobile został odpowiednio opancerzony).

2 lutego 1983 funkcjonariusze SB, pracownicy grupy "D" podjęli próbę skompromitowania Jana Pawła II przed jego II Podróżą Apostolską do Polski, podrzucając do mieszkania redaktora Tygodnika Powszechnego ks. Andrzeja Bardeckiego spreparowany pamiętnik Ireny Kinaszewskiej, znajomej Wojtyły.


W marcu 1995 włoski tygodnik "Toscana Oggi" opublikował rozkaz Komitetu Centralnego KPZR z 1979 roku, nakazujący KGB "wykorzystanie wszelkich dostępnych możliwości, by zapobiec nowemu kierunkowi w polityce, zapoczątkowanemu przez polskiego papieża, a w razie konieczności – sięgnąć po środki wykraczające poza dezinformację i dyskredytację". Pod rozkazem podpisali się: Michaił Gorbaczow, Michaił Susłow oraz inni członkowie KC – Andriej Kirylenko, Konstantin Czernienko, Konstantin Rusakow, Władimir Ponomariew, Iwan Kapitonow, Michaił Zimianin i Władimir Dołgich[5]. Dokument był szeroko analizowany w 2008 roku przez amerykańskiego dziennikarza Johna O. Kohlera.