13 października 1946 roku alumn Metropolitalnego Seminarium Duchownego w Krakowie Karol Wojtyła został subdiakonem, a tydzień później diakonem. 1 listopada 1946 roku kardynał Adam Stefan Sapieha wyświęcił Karola Wojtyłę na księdza. 2 listopada jako neoprezbiter odprawił Mszę św. prymicyjną w krypcie św. Leonarda w katedrze na Wawelu. 15 listopada Karol Wojtyła wraz z klerykiem Stanisławem Starowieyskim poprzez Paryż wyjechał do Rzymu, aby kontynuować studia na Papieskim Międzynarodowym Athenaeum Angelicum (obecnie Papieski Uniwersytet Świętego Tomasza z Akwinu (Angelicum)) w Rzymie. Przez okres studiów zamieszkiwał w Kolegium Belgijskim, gdzie poznał wielu duchownych z krajów frankofońskich oraz z USA. W 1948 roku ukończył studia z dyplomem summa cum laude.


Pod kierunkiem wybitnego teologa, dominikanina Reginalda Garrigou-Lagrange'a napisał po łacinie rozprawę doktorską Zagadnienie wiary u świętego Jana od Krzyża (tytuł oryginału: Questio de fide apud sanctum Ioannem de Cruce). Dla potrzeb doktoratu nauczył się języka hiszpańskiego, by czytać teksty renesansowego mistyka w oryginale. Z powodu braku funduszy na wydanie rozprawy drukiem nie uzyskał stopnia doktorskiego. Tytuł ten został mu przyznany w Polsce.

W lipcu 1948 roku, na okres 7 miesięcy Karol Wojtyła został skierowany do pracy w parafii Niegowić, gdzie spełniał zadania wikarego i katechety. Od tego momentu rozpoczął się dla młodego księdza okres wycieczek i podróży z młodzieżą po Polsce. Wolny czas zawsze starał się spędzać z chłopcami i dziewczętami na łonie natury. W marcu 1949 roku Karol Wojtyła został przeniesiony do parafii św. Floriana w Krakowie. Tam też założył mieszany chorał gregoriański. Nadal często wyprawiał się na wycieczki z młodzieżą. Podczas wielu wycieczek ksiądz Wojtyła starał się zmylić ówczesną milicję i dlatego zdejmował sutannę i kazał nazywać się "wujkiem".

Otwierał się intensywny i twórczy okres pracy naukowej, a także literackiej. W roku 1951 po śmierci kardynała Sapiehy, Karol Wojtyła został skierowany na urlop w celu ukończenia pracy habilitacyjnej. Dużo uwagi poświęcał także pracy publicystycznej, pisał eseje filozoficzne (np. Personalizm tomistyczny – o Tomaszu z Akwinu, O humanizmie św. Jana od Krzyża) i szkice. Często publikował w krakowskich periodykach katolickich: miesięczniku "Znak" i "Tygodniku Powszechnym". W związku z habilitacją podjął systematyczne studia nad myślą etyczną fenomenologa Maxa Schelera, którego pisma czytał w oryginale niemieckim. Pisał wiele m.in. na temat chrześcijańskiej etyki seksualizmu. Dnia 12 grudnia 1953 jego praca Ocena możliwości oparcia etyki chrześcijańskiej na założeniach systemu Maksa Schelera [taka spolszczona wersja imienia w tytule] została przyjęta jednogłośnie przez Radę Wydziału Teologicznego UJ, jednak Wojtyła nie uzyskał habilitacji z powodu odmowy Ministerstwa Oświaty.

Karol Wojtyła powrócił do przerwanych obowiązków. Wykładał m.in. w seminariach diecezji: krakowskiej, katowickiej i częstochowskiej (mieściły się one wszystkie w Krakowie) oraz na Katolickim Uniwersytecie Lubelskim. Jego wykłady obejmowały głównie teologię moralną i etykę małżeńską, ale ogarniały też szeroko pojętą historię filozofii. Były precyzyjne i trudne, Wojtyła ujmował jednak studentów jako profesor wprawdzie wymagający, lecz życzliwy, otwarty na rozmowę i sprawiedliwy.